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張澤民組在Nature發(fā)表論文 開發(fā)基于單細(xì)胞TCR的生物

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2019-03-08|已瀏覽:898次

腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫治療中發(fā)揮核心作用?;诿庖邫z查點(diǎn)(如CTLA-4,PD-1/PD-L1)開發(fā)的抑制劑藥物在多種癌癥治療中取得良好療效,然而不同類型癌癥病人的療效迥異。近期小鼠模型實(shí)驗(yàn)證明腫瘤外部的T細(xì)胞可以參與系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng) ,不同狀態(tài)的CD8+T細(xì)胞對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果差異顯著,這暗示T細(xì)胞的遷移潛能和狀態(tài)變化特性,可能對其抗擊腫瘤發(fā)揮至關(guān)重要的作用?;趩渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究在T細(xì)胞的亞型分類和分子圖譜刻畫上取得了一系列進(jìn)展,而描繪人體內(nèi)T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化一直是研究的難點(diǎn)。為攻克該研究難點(diǎn),張澤民教授的研究團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地利用T細(xì)胞受體(TCR)作為標(biāo)簽,開發(fā)了STARTRAC系統(tǒng)性的生物信息定量分析方法,利用該方法對結(jié)直腸癌病人癌組織、癌旁組織以及外周血中鑒定的20類不同類型T細(xì)胞進(jìn)行追蹤(圖2),取得了一系列新進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)除了腫瘤微環(huán)境外,TCR也會(huì)影響腫瘤浸潤C(jī)D8+效應(yīng)記憶T細(xì)胞(effector memory T cell)向“耗竭性T細(xì)胞 (exhausted T cell)”和效應(yīng)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,該發(fā)現(xiàn)將有助于我們理解腫瘤微環(huán)境中耗竭性T細(xì)胞的來源,并為逆轉(zhuǎn)其狀態(tài)提供新的思路。


多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,MSI/dMMR(錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷)結(jié)直腸癌病人對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療響應(yīng)顯著優(yōu)于MSS病人。以往基于組織水平的研究發(fā)現(xiàn),這兩類結(jié)直腸癌病人有顯著的T細(xì)胞基因表達(dá)差異,如IFNG和PDCD1,推測這種差異可能來自CD8 T細(xì)胞和TH1細(xì)胞。由于技術(shù)限制,對MSI和MSS結(jié)直腸癌病人差異類群的尋找和鑒定一直沒有解決。該研究基于單細(xì)胞測序技術(shù),發(fā)現(xiàn)MSS結(jié)直腸癌病人比MSI病人顯著富集TH17細(xì)胞,而MSI病人中顯著富集一群高表達(dá)CXCL13的TH1-like細(xì)胞。值得注意的是,研究人員在結(jié)直腸癌癌組織中發(fā)現(xiàn)了兩群高表達(dá)IFNG的CD4 TH1-like細(xì)胞,只有高表達(dá)CXCL13的亞群在MSI病人中顯著富集。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),這兩群TH1-like細(xì)胞具有不同的IFNG轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,其中BHLHE40不僅可以促進(jìn)產(chǎn)生效應(yīng)性的IFN-?分子,還可以抑制產(chǎn)生抑制性的IL-10分子,提示CXCL13+ TH1-like細(xì)胞可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療響應(yīng)相關(guān)(圖3)。此外,該類群細(xì)胞高表達(dá)多種在腫瘤免疫中功能未知的膜表面蛋白,其中IGFLR1作為新的協(xié)同刺激因子,IGFLR1/IGFL3通路可作為潛在的藥物治療靶點(diǎn)。


該研究第一作者北京大學(xué)前沿交叉研究院的博士后張雷表示,目前國際上針對腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的研究更多關(guān)注分類層面,想要有所突破亟需新穎的分析角度和觀念。本研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多次大膽嘗試,率先開發(fā)了基于TCR序列的STARTRAC系統(tǒng)性生物信息學(xué)定量分析方法,深入刻畫了T細(xì)胞在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中的動(dòng)態(tài)變化,這為進(jìn)一步解析T細(xì)胞在不同結(jié)直腸癌病人間的差異奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),同時(shí)為挖掘新的治療靶點(diǎn)提供了契機(jī)。


北京大學(xué)前沿交叉研究院博士后張雷、美國安進(jìn)公司炎癥與腫瘤部Yu Xin、北京大學(xué)前沿交叉研究院博士生鄭良濤、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生張園園為該論文并列第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心張澤民、美國安進(jìn)公司炎癥與腫瘤部歐陽文軍,以及北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科申占龍為該論文的共同通訊作者。該研究得到北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和美國AMGEN的支持和資助。



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